HEMATOLOGI II "Fibrinolisis dan Antifibrinolitika"

FIBRINOLISIS

Sistem fibrinolitik pada dasarnya adalah aksis dimana plasminogen diaktivasi menjadi produk aktf utama yaitu plasmin. Plasmin bekerja menghancurkan fibrin dan bekuan darah.

Sistem ini pada dasarnya berkebalikan dengan sistem koagulasi. Koagulasi menciptakan bekuan darah untuk mencegah kebocoran atau perdarahan sedangkan sistem fibrinolitik bekerja berkebalikan untuk memastikan peredaran darah berjalan lancar.

FUNGSI FIBRINOLISIS

1. Melakukan penghancuran fibrin yang sudah terbentuk agar tidak menjadi penghalang aliran darah 
2. Menyebabkan lisis dari fibrin dan dan endotel menjadi utuh kembali 
3. Pembatasan pembentukan fibrin didaerah luka 
4. Hemostasis tersier bertujuan untuk mengontrol agar aktivitas koagulasi tidak berlebihan. 

PROSES PENYEMBUHAN LUKA SISTEM FIBRINOLISIS

Dilihat dari tahapan atau fase, proses penyembuhan luka terdiri dari 3 tahap besar. Tahapan tersebut adalah hemostasis dan inflamasi, fase proliferasi, dan fase remodeling.

1. Fase Hemostasis dan Inflamasi

            Fase pertama dimulai sejak terjadinya perlukaan sampai sekitar 24-48 jam kemudian. Fase ini ditandai kerusakan jaringan yang menyebabkan terpaparnya darah ke jaringan yang memulai kaskade koagulasi serta peradangan atau inflamasi. Tujuan utama kedua reaksi tersebut adalah menghentikan perdarahan.

            Pada fase pertama ini, sistem fibrinolitik ditekan untuk memungkinkan terbentuknya fibrin dan diikuti proses stabilisasi bekuan darah. Jaringan fibrin yang terbentuk selain membantu menghentikan perdarahan, juga sebagai penahan masuknya mikroorganisme ke dalam tubuh melalui luka tersebut.

            Dengan demikian, sistem koagulasi ini dapat secara sementara memainkan peran jaringan mukosa sebagai “barrier“. Jejaring fibrin ini juga dapat memandu sel lain bermigrasi ke tempat luka dan memicu proliferasi fibroblas.

            Selain hemostasis tadi, jaringan yang terluka juga akan memicu proses peradangan atau inflamasi. Hal ini tampak pada respon sel yang dicirikan dengan migrasi leukosit ke tempat luka. Selain itu, terdapat pula tanda peradangan lainnya seperti edema dan eritema. Respon inflamasi ini lengkap terjadi dalam 24 jam dan dapat memanjang sampai dua hari.

            Adapun aktivasi migrasi leukosit terutama neutrofil pada fase inflamasi ini terutama diperankan melalui sitokin pro inflamasi seperti IL-1 β, TNF-α, dan IFN-γ. Sitokin tersebut akan mempromosikan ekspresi berbagai jenis molekul adhesi seperti selektin dan integrin. Molekul adhesi ini merupakan faktor penting dari proses diapedesis dari neutrofil.

            Selain neutrofil, monosit juga akan bermigrasi ke tempat luka pada fase inflamasi ini. Setelah bermigrasi, monosit akan berdiferensiasi menjadi makrofag. Sama seperti neutrofil, makrofag juga bertugas sebagai fagosit dan antigen presenting cell. Migrasi makrofag ini dipengaruhi fakto kemotaktik di tempat luka seperti fragmen matriks protein ekstraseluler, TGF-β, MCP-1 (protein 1 chemotactic for monocytes).

            Di tempat luka, makrofag juga dapat melepaskan faktor pertumbuhan seperti PDGF dan VEGF. Kedua faktor ini akan merangsang proses pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis). Makrofag juga bisa melepas prostaglanding yang akan menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah sehingga mempengaruhi permeabilitas vaskuler dan berperan pada pembentukan gejala peradangan di tempat luka (eritema, edema).

2. Fase Proliferasi

            Fungsi utama dari fase ini adalah untuk mengurangi area luka dengan kontraksi dan fibroplasia dan membentuk sawar epitel. Hal yang tampak di fase ini adalah penutupan luka melalui proses angiogenesis, fibroplasia, dan reepitelisasi. Proses ini terjadi dalam 48 jam pertama terjadinya luka sampai 14 hari setelah onset terjadinya luka.

            Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah yang baru yang bertujuan untuk mengembalikan aliran darah untuk nutrisi dan mendukung regenerasi jaringan. Proses ini terkoordinasi, melibatkan proliferasi sel endotel, penyusunan ulang membran basalis, migrasi struktur tubular, dan rekrutmen sel perivaskuler.

            Proses awal dari pembentukan pembuluh darah ini dimulai dengan produksi vena kolateral. Hasilmya adalah pleksus vaskuler yang kemudian mengalami remodeling dan diferensiasi menjadi pembuluh darah besar dan kecil. Setelah itu, endotelium akan diisi oleh sel asesoris dan sel otot polos. Pembuluh darah baru ini kemudian dapat berfungsi dalam mengirim cairan, oksigen, nutrien, dan sel imun ke stroma di sekitar pembuluh darah baru ini.

            Selain sel endotel, sel lain yang berperan dalam angiogensis ini adalah limfosit dan perisit. Perisit merupakan sel yang bersama-sama dengan endotel membentuk membran basalis pembuluh darah. Sel ini berperan seperti stem cell, dapat berdiferensiasi menjadi osteboblas, kondrosit, blas, leiomiosit, dan adiposit.

            Di tahap proliferasi ini, pada luka dapat kita lihat sebagai pembentukan jaringan granulasi. Jaringan granulasi ini dimulai dibentuk pada hari keempat setelah luka. Terbentuknya granulasi ini dipicu oleh proliferasi fibroblas dan biosintesis zat kolagen. Jaringan granulasi ini membentuk jaringan jaringan penunjang tiga dimensi dan memproduksi berbagai faktor kemotaktik dan IFN-β. Sistem imun juga berperan pada fase proliferasi ini terutama sel limfosit B dan limfosit T.

            Seperti disebutkan di atas, pada fase proliferasi terjadi kontraksi untuk menutup luka. Kontraksi ini dilakukan oleh fibroblas. Terdapat fibroblas yang kayak akan aktin yang disebut myofibroblas. Sel ini dapat berkontraksi sehingga bisa membantu menutup lesi luka pada proses proliferasi.

            Proses lanjutan setelah terbentuknya jaringan granulasi adalah reepitelisasi. Melalui sinyal sitokin, epitel yang sehat di sekitar luka akan berproliferasi dan bermigrasi ke tempat terjadinya luka. Dengan dibantu jaringan granulasi dan kontraksi, perlahan-lahan daerah luka akan tertutup dan diganti dengan jaringan epitel yang baru.

3. Fase Remodeling

            Fase terakhir dari penyembuhan luka adalah remodeling. Fase ini dimulai dua sampai tiga minggu setelah onset luka dan dapat berlangsung lama sampai satu tahun bahkan lebih. Tujuan utama dari fase ini adalah mencapai kekuatan tensil yang cukup melalui proses reorganisasi, degradasi, dan resintesis dari matriks ekstraseluler.

            Selain ada proses untuk normalisasi jaringan, pada fase ini jaringan granulasi juga diatur membentuk jaringan parut yang berkurang baik jumlah sel maupun pembuluh darah di dalamnya. Selain itu pada jaringan parut juga terjadi peningkatan konsenterasi serat kolagen.

            Pada fase ini terjadi maturasi elemen jaringan dan resolusi dari proses inflamasi. Dengan menutupnya luka, maka kolagen tipe III akan didegradasi dan sintesis kolagen tipe I akan meningkat. Proses normalisasi ini didukung oleh produksi level rendah dari kemokin antiinflamasi seperti IL-10 atau TGF-β1. Adapun regulasi sintesis kolagen dipengaruhi berbagai macam growth factor seperti TGF-β1 dan FGF.

 

ANTI FIBRINOLITIK

Antifibrinolitik merupakan obat yang digunakan sebagai terapi yang dapat mencegah terjadinya resiko re-bleeding. Antifibrinolitik bekerja menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin, mencegah break-up dari fibrin dan menjaga stabilitas menggumpal.

Contoh obat anti fibrinolitik adalah asam traneksamat, digunakan untuk membantu menghentikan pendarahan pada sejumlah kondisi, misalnya mimisan, cedera, pendarahan akibat menstruasi berlebihan, dan pendarahan pada penderita angio-edema turunan.

Dosis Asam Traneksamat

Dosis obat ini yaitu 1 gram, 3 kali sehari saat haid, penggunaan tidak boleh lebih dari 5 hari. Dosis dapat ditingkatkan jika terjadi perdarahan yang berat. Dosis maksimal 4 gram sehari. 1–1,5 gram, 2–3 kali sehari, tergantung kondisi pasien.

Farmakologi Asam Traneksamat

            Farmakologi asam traneksamat (tranexamic acid) merupakan derivat asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolisis, sehingga mempercepat perdarahan berhenti. Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan, sebagian kecil yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui ginjal. 

Farmakodinamik Asam Traneksamat

            Farmakodinamik asam traneksamat bekerja pada proses pembekuan darah. Asam traneksamat merupakan derivat asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolisis. Asam amino lisin yang memiliki afinitas tinggi akan menempel pada reseptor plasminogen, sehingga plasmin tidak dapat diaktifkan. Akibatnya proses degradasi fibrin dan faktor pembekuan lainnya oleh plasmin tidak terjadi.

            Ketika terjadi perdarahan, faktor pembekuan akan teraktivasi, dan platelet akan berkumpul membentuk bekuan darah. Aktivasi faktor pembekuan darah dimulai dari platelet dihancurkan dan mengeluarkan trombokinase. Trombokinase akan mengaktifkan trombin dari bentuk inaktifnya protrombin. Trombin akan mengaktifkan fibrinogen menjadi fibrin.  Benang-benang fibrin akan memperkuat bekuan darah. Di samping itu, pada saat proses pembekuan darah, tissue plasminogen activator (tpa) akan mengaktivasi plasminogen menjadi plasmin. Plasmin berperan dalam proses fibrinolisis, dimana plasmin akan menghancurkan fibrin dan faktor pembekuan lain. Disini asam traneksamat bekerja menghambat proses fibrinolisis.

            Selain itu, asam traneksamat juga diketahui mempunyai efek antiinflamasi secara tidak langsung, yaitu dengan cara mengurangi jumlah plasmin yang beredar. Plasmin diketahui berperan dalam mengaktivasi sel inflamasi dan protein, termasuk monosit, neutrofil, platelet, komplemen, dan sitokin. Karena itu asam traneksamat dapat dipertimbangkan untuk terapi angioedema herediter, yaitu  mencegah serangan angioedema jangka panjang.

            Efek asam traneksamat juga diketahui dapat menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh sinar ultraviolet. Dipahami bahwa plasmin dapat mengaktivasi enzim tirosinase yang kemudian menyebabkan sintesis melanin. Oleh karena itu, asam traneksamat dapat mengurangi hiperpigmentasi sehingga digunakan sebagai terapi alternatif melasma.

Farmakokinetik Asam Traneksamat

            Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, sedangkan melalui sistem gastrointestinal hanya 50%, dan dosis puncak sekitar 1-5 jam. Asam traneksamat berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan. Hanya sebagian kecil obat yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui filtrasi di glomerulus ginjal.

Absorbsi

Injeksi asam traneksamat diabsorbsi secara cepat di plasma darah. Sedangkan asam traneksamat oral diabsorbsi di sistem gastrointestinal hanya sebesar 50%, dan akan masuk peredaran darah. Onset asam traneksamat untuk bekerja mencapai puncaknya adalah sekitar 1-5 jam.

Distribusi

Jumlah asam traneksamat yang berikatan dengan protein harus mencapai minimal 3% supaya dapat memberikan efek terapeutik, sedangkan asam traneksamat dapat  berikatan penuh dengan plasminogen. Namun, asam traneksamat tidak berikatan dengan albumin. Oleh protein, asam traneksamat akan beredar di plasma dan selanjutnya dibawa ke jaringan. Asam traneksamat dapat menembus ke sawar darah plasenta. Selain itu, juga dapat berdifusi ke membran sinovial dan cairan sendi dengan konsentrasi yang sama dengan di plasma. Sebagian kecil asam traneksamat juga ditemukan di air susu ibu (ASI) dengan konsentrasi seperseratus dari total, menembus sawar darah otak dan ditemukan di cairan serebrospinal dengan konsentrasi sepersepuluh, dan aqueous humor dengan konsentrasi sepersepuluh. Asam traneksamat juga terdeteksi ditemukan di cairan semen dan menghambat fibrinolisis, namun tidak mempengaruhi migrasi semen. Konsentrasi asam traneksamat yang ditemukan di jaringan lebih rendah dibandingkan di plasma darah.

Metabolisme

Hanya sebagian kecil asam traneksamat yang mengalami metabolisme. Total hanya 5% sisa metabolisme yang ditemukan di urin selama 72 jam. 

Eliminasi

Eliminasi asam traneksamat terjadi di ginjal tepatnya melalui filtrasi di glomerulus. Sebanyak 40% dari dosis oral, dan 95% dari dosis intravena akan dikeluarkan melalui urin dalam waktu 24 jam. Klirens ginjal sama dengan klirens plasma, yaitu 110-116 ml/menit. Waktu paruh asam traneksamat adalah sekitar 2 sampai 11 jam.

 

DAFTAR PUSTAKA

Bakta, I. M. 2013. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta : EGC.

Boedhianto, F. X. 1986. Patologi Klinik. Surabaya : Universitas Airlangga Press.

Maus, G. C. dan K. A. Hajjar. 2005. Molecular Mechanisms of Fibrinolysis. British Journal of Haematology,129 : 307-321.

 

PERTANYAAN 

1. Bagaimana mekanisme kerja dari obat asam traneksamat untuk kondisi Menorrhagia?
2. Bagaimana farmakokinetik juga farmakodinamik dari obat Rivaroxaban dalam membantu menyembuhkan pasien Covid-19?
   
3. Mengapa asam traneksamat sangat disukai sebagai anti fibrinolitik? Apa yang membedakan obat ini dengan obat yang lain dan apakah perbedaaan struktur mempengaruhi hal ini?