ANTI HISTAMIN II "Turunan Propilamin dan Turunan Fenotiazin"

melanjutkan dari pembahasan kita sebelumnya mengenai antihistamin turunan kolamin dan turunan etilendiamin, yuk simak lagi pembagian antihistamin berdasarkan perbedaan struktur yang selanjutnya >.< 

   

ANTIHISTAMIN 

a.       Struktur Kimia

b.      Pengertian

Antihistamin merupakan obat yang sering dipakai dibidang dermatologi, terutama untuk kelainan kronik dan rekuren. Antihistamin adalah zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor histamin. Antihistamin dan histamin berlomba untuk menempati reseptor yang sama (Sari dan Yenny, 2018).

c.       Pembagian Histamin

berdasarkan strukturnya, antihistamin dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu : 

1. Turunan eter amino alkil (Kolamin) 

2. Turunan Etilendiamin

3. Turunan Propilamin

4. Turunan Fenotiazin

 

TURUNAN PROPILAMIN

Obat golongan ini memiliki daya antihistamin yang kuat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Contoh golongan ini antara lain feniramin, khlorpheniramin, brompheniramin, dan tripolidin. 

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif. Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor. 

 

Beberapa Contoh Golongan Propilamin Jenuh, antara lain : 

a. Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat  

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat. Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali  

b. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor  

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.  

c. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat 

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar  kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif

d.  Bromfeniramin maleat = Dometane maleat  

Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin 

e. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer 

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Beberapa Contoh Turunan Propilamin tidak jenuh, Antara lain :  

a. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.  

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya

b.  Tripolidin HCl USP; Actidil HCl .  (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridiimono hidroklorida

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus. Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H₁

misalnya untuk obat Chlorpheniramine Maleat :  

Peran penting dari farmakologi chlorpheniramine maleat / CTM, dikenal juga sebagai klorfeniramin maleat atau klorfenamin maleat, sebagai zat antagonis H1 (antihistamin) adalah mekanisme kerja yang berguna untuk mengatasi tipe alergi yang bersifat eksudatif akut, seperti manifestasi simtom dari rhinitis alergi, urtikaria, dan konjungtivitis alergi.

Dosis :

Anak-anak usia 6-11 tahun, 2 mg, tiap 4-6 jam. Batas maksimal dosis per hari adalah 12 mg. dan Anak-anak usia di atas 12 tahun hingga dewasa 4 mg, tiap 4-6 jam. Batas maksimal dosis per hari adalah 24 mg, dan 12 mg bagi orang berusia di atas 65 tahun

 

Farmakodinamik

Mekanisme kerja chlorpheniramine sebagai antagonis H1, adalah berkompetisi dengan aksi dari histamin endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traktus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius, dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamin ini akan menyebabkan berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien. 

Chlorpheniramine maleat memiliki efek antikolinergik, dan sedatif ringan. Diperkirakan bahwa mekanisme antihistamin obat ini, juga memiliki efek antiemetik, antimotion sickness, dan antivertigo, berhubungan dengan kerja obat dalam memengaruhi antikolinergik pusat. Obat antagonis H1 klasik, dapat menstimulasi dan mendepresi susunan saraf pusat. Chlorpheniramine yang digunakan secara topikal, dapat meredakan pruritus.

 

Farmakokinetik

Farmakokinetik chlorpheniramine maleat adalah sebagai berikut:

Absorpsi

Obat chlorpheniramine diabsorpsi baik setelah konsumsi per oral. Bioavailabilitas obat sekitar 25‒50%. Konsentrasi puncak tercapai dalam waktu 2‒3 jam. Masa kerja obat adalah sekitar 4‒6 jam.

Metabolisme

Chlorpheniramine terutama dimetabolisme di hepar, melalui enzim sitokrom P450 (CYP450). Antihistamin H1 merupakan salah satu golongan obat yang menginduksi enzim mikrosomal hepatik, dan dapat memfasilitasi metabolismenya sendiri.

Distribusi

Sekitar 72% chlorpheniramine dalam plasma darah terikat protein.

Eliminasi

Waktu paruh obat dalam plasma darah, bervariasi sekitar 12‒15 jam, hingga mencapai 27 jam. Waktu paruh dapat berdurasi sekitar tiga kali lebih lama daripada efek terapeutiknya. Sebagian besar chlorpheniramine dikeluarkan oleh tubuh, melalui urine.

Waktu Paruh

waktu paruh obat dalam plasma darah, bervariasi sekitar 12‒15 jam, hingga mencapai 27 jam. 

Chlorpeniramine maleat diabsorpsi baik melalui pemakaian oral, walaupun obat ini mengalami metabolisme substansial pada mukosa gastrointestinal sebelum diabsorpsi dan mengalami reaksi first pass metabolisme di hati. Data menunjukkan sebesar 25 -45% dan 35 - 60% dosis tunggal peroral Chlorpeniramine maleat tablet dan sediaan cair berturut turut melewati sirkulasi sistemik sebagai obat tak berubah (parent drug). Bioavaibilitas sediaan lepas lambat dari obat ini dikurangi dengan membandingkan bioavaibilitas pada sediaan tablet dan cair Chlorpeniramine maleat. 

Chlorpeniramine maleat diabsorpsi relatif lambat dari saluaran Chlorpeniramine maleat diabsorpsi baik melalui pemakaian oral, walaupun obat ini mengalami metabolisme substansial pada mukosa gastrointestinal sebelum diabsorpsi dan mengalami reaksi first pass metabolisme di hati. Data menunjukkan sebesar 25 -45% dan 35 - 60% dosis tunggal peroral Chlorpeniramine maleat tablet dan sediaan cair berturut turut melewati sirkulasi sistemik sebagai obat tak berubah (parent drug). Bioavaibilitas sediaan lepas lambat dari obat ini dikurangi dengan membandingkan bioavaibilitas pada sediaan tablet dan cair Chlorpeniramine maleat.

Chlorpeniramine maleat diabsorpsi relatif lambat dari saluaran Chlorpeniramine maleat diabsorpsi baik melalui pemakaian oral, walaupun obat ini mengalami metabolisme substansial pada mukosa gastrointestinal sebelum diabsorpsi dan mengalami reaksi first pass metabolisme di hati. Data menunjukkan sebesar 25 -45% dan 35 - 60% dosis tunggal peroral Chlorpeniramine maleat tablet dan sediaan cair berturut turut melewati sirkulasi sistemik sebagai obat tak berubah (parent drug). Bioavaibilitas sediaan lepas lambat dari obat ini dikurangi dengan membandingkan bioavaibilitas pada sediaan tablet dan cair Chlorpeniramine maleat

Chlorpeniramine maleat diabsorpsi relatif lambat dari saluaran pencernaan, konsentrasi puncak plasma diketahui sekitar 2,5 sampai 6 jam setelah dosis per oral. Pada orang dewasa dengan fungsi ginjal dan hati yang normal, waktu paruh eliminasi chlorpeniramine maleat yaitu 12 - 43 jam, pada anak – anak dengan fungsi hati dan ginjal yang normal, waktu paruh eliminasinya antara 9,6 13,1 jam. Pada pasien dengan kerusakan ginjal kronis dengan hemodialisis, waktu paruh chlorpeniramine maleat antara 280 - 330 jam.

Chlorpeniramine maleat terdistribusi pada saliva dan sejumlah kecil obat maupun metabolitnya terdistribusi ke empedu. Secara invitro, chlorpeniramine maleat kira – kira terikat pada protein plasma sebesar 69-72%. Chlorpeniramine dan metabolit metabolitnya diekskresi secara lengkap melalui urin. Ekskresi melalui urin dari chlorpeniramine dan metabolit metabolitnya yang merupakan hasil dari N-dealkilasi bervariasi terhadap pH urin dan aliran urin. Penelitian menunjukkan pada orang sehat dengan fungsi ginjal dan hati yang normal menunjukkan 20% dari dosis tunggal peroral diekskresikan melalui sebagai urin dalam bentuk tak berubah, 20% monadesmetilchlomeniramine dan 5% sebagai didesmetilchlorpeniramin.

 

TURUNAN FENOTIAZIN

Fenotiazin merupakan golongan obat antipsikotik, Fenotiazin dibagi ke dalam 3 kelompok (yang perbedaan utamanya terutama pada efek sampingnya), yaitu  :

1. Alifatik, Fenotiazin alifatik menghasilkan efek sedatif yang kuat, menurunkan tekanan darah, dan mungkin menimbulkan gejala- gejala ekstrapiramıdal (EPS = Extrapyramıdal Symptoms).
2. Piperazin, Fenotiazin pıperazin menghasilkan efek sedatif yang sedang, efek antiemetik yang kuat, dan beberapa menurunkan tekanan darah. Obat-obat ini juga menyebabkan timbulnya lebih banyak gejala-gejala ekstrapıramidal dari pada fenotiazin yang lain.
3. Piperadın, Fenotiazin piperadin mempunyai efek sedatif yang kuat, menimbulkan sedikit gejala-gejala ekstrapiramidal, dapat menururikan tekanan darah, dan tidak mempunyai efek antiemetik.

Contoh Obat : acepromazine, perphenazine,chlorpromazine, dan prochlorperzine.

Farmakologi dan Farmakokinetik Prochlorperzine

            

Dosis : 15–20 mg sehari, dosis terbagi. Dosis maksimal adalah 40 mg sehari. 12,5 mg, 2 kali sehari selama 7 hari. Dosis bisa ditingkatkan tiap 4–7 hari

Proklorperazin merupakan obat yang termasuk ke dalam kelompok piperazin. Proklorperazin sendiri digunakan sebagai obat mual dan muntah serta obat psikotik. Mekanisme kerja dari proklorperazin sebagai antimual dan muntah adalah memblock reseptor dopamine di otak; efek antidopaminergik dan memblock saraf vagus pada saluran percernaan. Sedangkan mekanisme kerja proklorperazin sebagai obat antipsikotik adalah memblock reseptor dopamin mesolimbik dan memblock reseptor alfa- adrenergik (D1 dan D2) di otak. Bioavailabilitas dari proklorperazin adalah 12,5%. Melalui blockade pada reseptor dopamin di otak memungkinkan sekresi neurotransmitter dopamin dapat ditekan sehingga akan mengurangi mual dan muntah serta efek psikotik. 

Farmakologi Acepromazine

        

Dosis : Catatan-Perusahaan melampirkan dosis 0,5-22 mg/kg untuk anjing dan kucing dipertimbangkan oleh banyak dokter hewan klinik 10 kali lebih dari keperluan untuk kebanyakan indikasi. Jika obat diberika melalui IV, berikan perlahan, onset aksi akan terlihat sekurangnya 15 menit.

Acepromazin adalah agen neuroleptik phenotiazin. Saat ini mekanisme aksi obat ini masih belum dipahami sepenuhnya, phenotiazin memblok post sinaptik reseptor dopamin pada sistem saraf pusat dan juga menghambat pelepasan dan peningkatan kadar dopamin. Digunakan untukanjing dan kucing serta kuda, menghambat post-sinaptic dopaminereseptor dalam SSP menekan sistem dalam tubuh yangmengatur tekanan darah sehinggamenimbulkan hipotensi danbradycardi.

Obat ini menurunkan kecepatan pernafasan tetapi tidak berpengaruh pada gambaran darah (pH atau oxyhemoglobin saturation). Obat ini mempunyai onset yang lamatetapi memiliki durasi yang panjang. Obat ini diperkirakan menekan bagian sistem aktivasi retikuler yang membantu mengontrol temperatur tubuh, metabolisme basal, emesis, kesehatan vasomotor, keseimbangan hormon, dan kesadaran. Ditambah lagi, phenotiazin memiliki derjat bervariasi terhadap efek blok antikonergik, antihistamin, antispasmodik, dan alfa-adrenergik.

Efek utama yang diinginkan dalam penggunaan acepromazin pada penanganan medis veteriner adalah sebagai transquilizer. Ditambah dengan aksi farmakologis yang diberikan acepromazin yang meliputi antiemetik, antispasmodik, dan penanganan hipotermia. 

Beberapa peneliti telah melaporkan bahwa acepromazin memiliki aktivitas antikonvulsan, tetapi dalam medis veteriner umumnya phenotiazin sebaiknya jangan digunakan pada hewan yang mengalami epilepsi atau rentan mengalami kejang (seperti paca myelografi).

Acepromazin dapat menurunkan nilai respiratori, namun beberapa studi mendemonstrasikan bahwa efeknya hanya berpengaruh kecil atau tidak terjadi pada gambar gas darah, pH, atau saturasi oksihemoglobin. 

Penurunan dosis pada hematokrit terlihat pada 30 menit setelah pemberian obat pada kuda dan anjing. Pada kuda, nilai hematokrit dapat menurun hingga 50% dari dosis awal, akibat peningkatan skuestrasi splenik pada sel darah merah.

Selain dapt menurunkan tekanan darah arterial pada anjing, acepromazin menyebabkan peningkatan tekanan vena sentral, hal ini termasuk efek bradikardia dan blok sinoatrial. Bradikardia dapat ditiadakan dengan efek reflek takikardia sekunder untuk menurukan tekanan darah.  

Acepromazin juga memiliki efek antidysritmik. Acepromazin telah didemostrasikan dapat menghambat induksi aritmia melalui barbiturat aksi pendek-panjang, dan memberi perlindungan melawan fibrilasi ventrikuler dari halotan dan epineprin.

Farmakokinetik Acepromazine

Onset yang lama, membutuhkan waktu 15 menit melalui Intravena. Puncaknya menit ke 30-60. Dimetabolisme di hati dan dieliminasimelalui urine. Durasi obat 6-8 jam.    

 

DAFTAR PUSTAKA

Sari, F. dan S. W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru di Bidang Dermatologi. Jurnal Kesehatan Andalas. Vol. 7 (4) : 61-65. 

Siswandoyo dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal jilid 2. Jakarta : Airlangga University Press.

 

PERTANYAAN :

1. diketahui bahwa chlorpheniramine memiliki bioavailabilitas obat sekitar 25‒50%, Bagaimana cara kita seorang farmasis untuk mengetahui hal ini?

2. Mengapa penelitian mengenai antihistamin terus berlanjut hingga diperoleh dari antihistamin generasi pertama, kedua dan ketiga. bagaimana mekanisme kerja antihistamin generasi kedua dan ketiga sehingga dikatakan lebih baik dari antihistamin generasi pertama?

3. Setiap obat memiliki waktu paruh yang berbeda-beda, ada yang panjang dan ada yang pendek, bagaimana pengaruhnya terhadap efek antihistamin itu sendiri?