ANTI HISTAMIN I "Turunan Kolamin dan Turunan Etilendiamin"

 

Apa yang kamu ketahui tentang histamin?

Sebenarnya histamin itu baik atau buruk sih?

Yuk, simak penjelasan dibawah ini :

 

1.    HISTAMIN

                a.    Pengertian

Histamin adalah senyawa kimia dalam sistem imun tubuh yang sebenarnya memiliki “maksud baik” yang berfungsi untuk menyingkirkan benda asing yang berpotensi mengganggu tubuh. Peran histamin dalam sistem imun adalah menimbulkan gejala alergi pada seseorang untuk mengusir benda asing yang masuk. Atau Histamin merupakan derivat amin dengan berat molekul rendah yang diproduksi dari L-histidine (Sari dan Yenny, 2018).

 

             b.    Struktur Kimia

                c.    Golongan

Histamin termasuk dalam golongan amin biogenik dan disintesis dari asam amino histidin. Histamin ini dihasilkan oleh sel mast, basophil, platelets, neuron histaminergik, dan sel enterokromafin, yang mana histamin ini disimpan di dalam vesikel intraseluler dan dilepaskan pada saat terdapat rangsangan

                d.    Cara Kerja

Histamin merupakan mediator yang poten untuk terjadinya berbagai reaksi biologis. Histamin bekerja dengan cara berikatan dengan reseptornya. Sejauh ini terdapat 4 subtipe reseptor antihistamin yang sudah dikenali yaitu Reseptor Histamin 1, 2, 3, dan 4 (H1R, H2R, H3R, H4R) yang terdapat pada berbagai jaringan target. Ikatan histamin dengan reseptornya akan menyebabkan kontraksi sel otot polos, vasodilatasi, peningkatan permeabilitas vaskular, peningkatan sekresi mukus, takikardi, perubahan tekanan darah, aritmia, serta menstimulasi sekresi asam lambung

  

    2.    ANTIHISTAMIN

a.       Struktur Kimia

b.      Pengertian

Antihistamin merupakan obat yang sering dipakai dibidang dermatologi, terutama untuk kelainan kronik dan rekuren. Antihistamin adalah zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor histamin. Antihistamin dan histamin berlomba untuk menempati reseptor yang sama (Sari dan Yenny, 2018).

c.       Pembagian Histamin

Ada empat tipe reseptor histamin, yaitu H1, H2, H3, dan H4 yang keempatnya memiliki fungsi dan distribusi yang berbeda. Pada kulit manusia hanya reseptor H1 dan H2 yang berperan utama. Blokade reseptor oleh antagonis H1 menghambat terikatnya histamin pada reseptor sehingga menghambat dampak akibat histamin misalnya kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan vasodilatasi pembuluh darah. Histamin memiliki peranan yang penting dalam patofisiologi penyakit alergi. Histamin adalah amina dasar yang dibentuk dari histidin oleh histidine dekarboksilase. Histamin ditemukan pada semua jaringan, tetapi memiliki konsentrasi yang tinggi pada jaringan yang berkontak dengan dunia luar, seperti paru-paru, kulit, dan saluran pencernaan (Sari dan Yenny, 2018).

• Reseptor H1 ditemukan pada neuron, otot polos, epitel dan endotelium. Antagonis reseptor H1 dapat dibagi menjadi generasi pertama dan generasi kedua 
• Reseptor H2 ditemukan pada sel parietal mukosa lambung, otot polos, epitelium, endotelium, dan jantung
• Reseptor H3 ditemukan dalam jumlah yang terbatas. Reseptor H3 terutama ditemukan pada neuron histaminergik
• Reseptor H4 ditemukan pada sum-sum tulang dan sel hematopoitik perifer Istilah antihistamin pertama kali ditujukan pada reseptor antagonis H1 yang digunakan untuk terapi penyakit inflamasi dan alergi.

d.      Perbedaan Antihistamin Generasi Pertama dan Kedua

Antihistamin generasi pertama adalah jenis yang dapat menyebabkan rasa kantuk setelah digunakan, sedangkan antihistamin generasi kedua tidak terlalu menimbulkan rasa kantuk.

e.       Mekanisme Kerja Antihistamin Generasi Pertama

Antihistamin H₁ generasi pertama bekerja menurunkan pelepasan mediator dari sel mast dan basofil serta bekerja pada reseptor muskarinik, α-adrenergik, dan serotonin serta pada kanal ion jantung. Beberapa efek samping serius terkait antihistamin H₁ generasi pertama antara lain seperti retensi urin, hipotensi, dan aritmia jantung terjadi akibat ikatan terhadap reseptor-reseptor tersebut. Berdasarkan struktur kimia generasi pertama antihitamin ini dibagi menjadi enam kelompok, yaitu:

1. Ethylenediamines
2. Etholamine
3. Alklamine
4. Phenothiazine
5. Piperazine
6. Piperidine

f.       Mekanisme Kerja Antihistamin Generasi Kedua

Obat golongan antihistamin H1 (antagonis reseptor H1) generasi kedua merupakan inverse agonist yang bekerja dengan cara berikatan secara reversibeldengan reseptor histamin kemudian menstabilkan dan memper-tahankannya dalam bentuk yang tidak aktif. Antihistamin H1 generasi kedua kurang lipofilikdibandingkan generasi pertama dan berikatan secara selektif pada reseptor H1 perifer sehingga lebih sedikit menimbulkan efek sedasi terhadap sistem saraf pusat. Obat tersebut terdisosiasi secara perlahan sehingga durasi kerja lebih panjang dibandingkan dengan generasi pertama. Antihistamin H1 mengurangi produksi sitokin proinflamasi, ekspresi molekul adhesi sel, dan kemotaksis sel eosinofil dan sel lainnya. Antihistamin H1 juga dapat mengurangi pelepasan mediator sel mast dan basofil melalui penghambatan saluran ion kalsium (Widyaastuti et al., 2020). 

 

Berdasarkan Perbedaan Strukturnya, antihistamin dibagi lagi menjadi :

 
1. TURUNAN ETER AMINO ALKIL (KOLAMIN)
Contohnya : difenhidramin, klorodifenhidramin, bromodifenhidramin, medrilamin

 

 

misalnya untuk difenhidramin :
Dosis : Dewasa: 10-50 mg melalui suntikan di pembuluh darah atau otot. Dosis dapat ditambah hingga 100 mg jika diperlukan. Dosis maksimal adalah 400 mg per hari. Anak-anak: 5 mg/kgBB per hari, dibagi menjadi 4 kali pemberian melalui suntikan di pembuluh darah atau otot. 

Aspek penting dari farmakologi obat diphenhydramine adalah sebagai antagonis reseptor histamin H1 generasi pertama sehingga dapat mengurangi kadar histamin dalam tubuh, sebagai antiparkinson, antiemesis, antikolinergik dan sedasi.

Farmakodinamik

Obat diphenhydramine merupakan antihistamin dari kelas etonolamin. Diphenhydramine berperan sebagai antagonis reseptor histamin H1. Diphenhydramine bersaing dengan histamin bebas untuk menempati reseptor histamin H1 terutama di saluran pencernaan, uterus, pembuluh darah besar dan otot bronkus. Ikatan obat Diphenhydramine dengan reseptor histamin H1 mengurangi efek negatif yang diakibatkan oleh ikatan histamin bebas dengan reseptor histamin H1 seperti reaksi inflamasi, vasodilatasi, bronkokonstriksi dan edema. Ikatan obat antihistamin H1 dengan reseptor histamin dapat mengurangi faktor transkripsi respons imun NF-ĸß melalui fosfolipase C. Jalur sinyal fosfatidilinositol (PIP2) juga dapat mengurangi presentasi antigen dan mengurangi pengeluran sitokin pro inflamasi dan faktor kemotaksis. Antihistamin juga dapat menurunkan konsentrasi ion kalsium sehingga dapat menstabilkan sel mast sehingga pengeluaran histamin berkurang. Antihistamin generasi pertama seperti Diphenhydramine dapat melewati sawar otak (blood brain barrier) dan dapat berikatan dengan reseptor histamin H1 di otak sehingga dapat menyebabkan efek sedasi walaupun diberikan dalam dosis terapeutik.

Turunan etonolamin seperti diphenhydramine memiliki efek antikolinergik yang lebih besar dibandingkan dengan golongan antihsitamin lain. Efek antikolinergik ini berperan sebagai antidiskinesia untuk mengurangi gejala ekstrapiramidal akibat penggunaan obat antipsikosis dalam waktu lama. Efek antidiskinesia ini juga dapat mengurangi gejala penyakit parkinson. Obat Diphenhydramine dapat berikatan dengan reseptor asetilkolin muskarinik M2. Efek antikolinergik dari diphenhydramine diduga berasal dari efek antimuskarinik pada sistem saraf pusat sehingga juga dapat bekerja sebagai antiemesis, walaupun cara kerjanya belum diketahui secara pasti.

Farmakokinetik

Farmakokinetik diphenhydramine berupa aspek absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya.

Absorbsi

Obat diphenhydramine diabsorbsi dengan baik di saluran pencernaan. Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak sekitar 1-4 jam.

Distribusi

Diphenhydramine didistribusikan secara luas ke seluruh bagian tubuh termasuk sistem saraf pusat. Obat ini dapat berikatan dengan protein plasma (plasma binding protein) 98-99%.

Metabolisme

Diphenhydramine dimetabolisme terutama di hati. Diphenhydramine dapat dimetabolisme di hati menjadi N-Desmetildiphenhydramine dan dipfenhidramin N-glukoronida.

Ekskresi

Diphenhydramine diekskresi melalui urin dalam bentuk metabolit walaupun sebagian kecil bisa berbentuk obat utuh. 

Waktu paruh 

waktu paruh eliminasi dari tubuh: 2,4 - 9,3 jam

 

2. TURUNAN ETILDIAMIN
 

Efektivitas tinggi, penekanan sistem saraf pusat dan iritasi lambung jg besar. Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatic

Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb :

Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin, yaitu :

a. Tripelenamin sitrat USP

 Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil. Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak. Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

 

b.  Tripelenamin Hidroklorida  

Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya. mempunyai efek antihistamin sebanding Difenhidramin dengan efek samping lebih rendah. Tripelenamin jugadigunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Efektif untuk pengobatan gejala alergi kulit, seperti pruritis danurtikaria kronik.. Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5. Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan. Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol. 

 

c. Pirilamin Maleat USP

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin. Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot. Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.  

 

d. Metapirilen HCL USP

Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5. Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzene dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua atom nitrogen etilen diamina. FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengandung metapirilen karena menyebabkan kanker.

 

e. Tonzilamin HCL 

Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform. Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5. Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis. Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari

 

f.  Antazolin HCl

Mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendahdibanding turunan etildiamin lain. Antazolin mempunyai efek kolinergik danlebih digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesisetempat dua kali lebih besar dibanding Prokain HCl. Dosis untuk obat mata : larutan 0.5 % 

 

g. Mebhidrolin Nafadisilat 

Strukturnya mengandung rantaisamping aminopropil dalam sistem heteroksiklik karbon dan bersifat kaku.Senyawa tidak menimbulkan efek analgesik dan anestesi setempat. Mebhidrolindigunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti dermatitis danekzem, konjungtivitas dan asma bronkial. Penyerapan obat dalam saluran cernarelatif lambat, kadar plasma tertinggi dicapai setelah 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

 

Agar lebih paham bisa nih lihat penjelasannya disini

Atau : https://youtu.be/D5PHANcdA_E

 

PERTANYAAN :

1. Mengapa Antihistamin H1 generasi kedua lebih direkomendasikan dalam penanganan urtikaria kronis?

2.  Ternyata banyak peneliti yang tertarik untuk meneliti aktivitas dari reseptor H1, mengapa demikian?

3.  Antihistamin dibagi menjadi 2, yaitu generasi pertama dan generasi kedua, apa saja obat yang termasuk kedalam generasi pertama dan generasi kedua?

4.  Mengapa antihistamin generasi kedua direkomendasikan untuk pasien usia 65 tahun keatas?

 

DAFTAR PUSTAKA

Kusche J., T. Bieganski dan R. Hesterberg. 1980. The Influence of Carcinoma Histamine and Histamine Intolerance. Singapore : National University of Singapore.

Pohan, S. S. 2007. Mekanisme Antihistamin pada Pengobatan Penyakit Alergik : Blokade Reseptor Penghambatan Aktivasi Reseptor. Majalah Kedokteran Indonesia. Vol. : 57 (4) : 114-117.

Sari, F. dan S. W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru di Bidang Dermatologi. Jurnal Kesehatan Andalas. Vol. 7 (4) : 61-65.

Widyastuti, R., D. S. Rosdiana, W. K. Budianti dan W. Indriatmi. 2020. Terapi Farmakologis Urtikaria Kronik Spontan. Perhimpunan Dokter Spesialis Kulit dan Kelamin Indonesia. Vol. 47 (1) : 51-57.