REUMATOID ARTRITIS

RHEUMATOID ARTHRITIS

Rheumatoid Arthritis (RA) merupakan penyebab tersering inflamasi sendi kronik. RA adalah penyakit inflamasi autoimun sistemik, progresif dan kronik yang mempengaruhi banyak jaringan dan organ, namun pada prinsipnya merusak sendi-sendi sinovial. Proses inflamasi ini memproduksi respon inflamasi dari sinovium (sinovitis) sehingga menyebabkan hiperplasia sel-sel sinovium, produksi berlebih cairan sinovial, dan terbentuknya pannus pada sinovium. Proses inflamasi ini seringkali berujung pada kerusakan tulang rawan sendi dan ankilosing sendi. Karakteristik yang paling sering ditemui adalah polyarthritis simetris dan tenosinovitis, morning stiffness, peningkatan LED, serta gambaran autoantibodi yang mentarget immunoglobulin (faktor rheumatoid) dalam serum.

Etiologi

Penyebab RA sampai saat ini belum diketahui secara pasti. Beberapa faktor yang diduga menjadi penyebab RA antara lain : (1) Faktor genetik; (2) Reaksi inflamasi pada sendi dan selubung tendon; (3) Faktor rheumatoid; (4) Sinovitis kronik dan destruksi sendi; (5) Gender; (6) Infeksi.

Patologi

RA adalah penyakit sistemik,namun karakteristik lesi terlihat pada sinovium atau dalam nodul rheumatoid. Sinovium dipenuhi pembuluh-pembuluh darah baru dan sel-sel inflamasi.

Kriteria Klasifikasi Pada Rheumatoid Arthritis

Revised American Rheumatism Association Criteria for The Classification of Rheumatoid Arthritis
Kriteria	Definisi
Mornung Stiffness	Kekakuan sendi di dalam dan di sekitar sendi, berlangsung minimal selama 1 jam
Arthritis pada 3 atau lebih sendi	Dari pemeriksaan, 3 atau lebih sendi secara simultan mengalami pembengkakan atau akumulasi cairan (bukan hanya pertumbuhan tulang). Area yang sering : PIP kanan/kiri, MCP, pergelangan tangan, siku, lutut, ankle, dan MTP
Arthritis sendi-sendi tangan	Minimal 1 sendi tangan mengalami pembengkakan (pergelangan tangan, MCP atau PIP)
Arthritis Simetrik	Keterlibatan sendi-sendi dalam satu area (seperti disebutkan pada kriteria 2) pada kedua sisi tubuh / bilateral.
Nodul-nodul Rheumatoid	Nodul-nodul subkutan diatas penonjolan tulang atau permukaan ekstensor atau regio jukstaarikuler
Rheumatoid Factors	Jumlah abnormal dari faktor rheumatoid dengan metode apapun dimana hasilnya <5% dari subyek kontrol yang normal
Radiologis	Adanya erosi dan dekalsifikasi inekuivokal pada sendi yang terkena (postero anterior dari radiologi tangan dan pergelangan tangan).
MCP = Metacarpophalangeal ; MTP = Metatarsophalangeal ; PIP = Proximal Interphalangeal
Pasien dapat dikatakan menderita Rheumatoid Arthritis bila memenuhi paling tidak 4 kriteria dari 7 kriteria ini. Kriteria 1 hingga 4 harus muncul setidaknya dalam 6 minggu.
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum1988;31(3):315-324

  

Obat Yang Dapat Diberikan Untuk Pasien Rheumatoid Arthritis : 

1. Obat antirematik (disease-modifying antirheumatic drugs), Contoh obat ini antara lain methotrexate, leflunomide, hydroxylchloroquine, sulfasalazine, adalimumab, etanercept, atau infliximab
2. Obat antiinflamasi nonsteroid, Contoh obat jenis ini adalah meloxicam, diclofenac dan ibuprofen
3.  Obat kortikosteroid, Contoh obat ini adalah prednisone dan methylprednisolone 

 

1. OBAT ANTIREMATIK (METHOTREXATE)

                

Dosis

Dewasa: 25 mg, 1 kali seminggu, selama 16 minggu. Dosis pemeliharaan: 15 mg per minggu.

Farmakologi

Methotrexate atau metotreksat secara farmakologi merupakan obat penghambat enzim dihidrofolat reductase, yang berfungsi mengubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Pada akhirnya obat ini dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

Farmakodinamik

Farmakodinamik methotrexate adalah menghambat enzim dihidrofolat reductase, dimana enzim ini berfungsi untuk merubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat yang digunakan sebagai pembawa gugus satu karbon sintesis nukleotida purin dan timidilat pada proses sintesis, perbaikan, dan replikasi sel DNA. Oleh karena itu, methotrexate memiliki efek antimetabolit yang sensitif pada sel-sel yang aktif berproliferasi, misalnya pada sel keganasan, sel sumsum tulang, sel janin, sel mukosa bukal dan usus, serta sel kandung kemih. Saat proliferasi sel keganasan dalam jaringan lebih besar daripada di jaringan normal, methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tersebut tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

Methotrexate juga memiliki aktivitas imunosupresan yang kuat meskipun mekanisme kerjanya tidak jelas. Diduga obat ini dapat mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh. Berdasarkan hasil penelitian, reaksi invitro methotrexate menyebabkan pengambilan prekursor DNA terhambat karena distimulasi oleh sel mononuklear. Selain itu ditemukan pula gambaran sel yang mengalami koreksi parsial poliartritis dari hiporesponsivitas sel limpa dan penekanan produksi interleukin II. Karena efek imunosupresan ini, methotrexate dapat digunakan untuk mengobati gejala berat rheumatoid arthritis.

Pada psoriasis, tingkat produksi sel-sel epitel di kulit ditemukan sangat meningkat dari sel-sel epitel normal. Perbedaan dalam tingkat proliferasi ini adalah dasar penggunaan methotrexate untuk mengendalikan proses psoriatik.

Farmakokinetik

Methotrexate diabsorpsi tergantung pada dosis yang diberikan, secara umum diserap baik di saluran pencernaan dengan bioavailabilitas rata-rata sekitar 60%. Methotrexate dimetabolisme sebagian besar di hepar dan intraseluler, dan diekskresikan melalui ginjal.

Absorpsi

Pada orang dewasa, penyerapan methotrexate secara oral tergantung pada dosis. Level serum puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam. Pemberian dosis 30 mg/m2 atau kurang, metotreksat secara umum diserap baik dengan bioavailabilitas rata-rata sekitar 60%. Penyerapan lebih sedikit secara signifikan pada pemberian dosis >80 mg/m2, hal ini mungkin karena efek saturasi.

Distribusi

Methotrexate setelah pemberian intravena, volume awal yang didistribusikan sekitar 0,18 L/kg (18% dari berat badan). Kemudian, volume tetap distribusi methotrexate adalah sekitar 0,4 hingga 0,8 L/kg (40-80% dari berat badan). Pada konsentrasi serum yang lebih besar dari 100 mikromolar, difusi pasif menjadi jalur utama untuk mencapai konsentrasi intraseluler yang efektif. Methotrexate dalam serum terikat pada protein sekitar 50%, dan dapat digeser oleh berbagai senyawa lain termasuk sulfonamida, salisilat, tetrasiklin, kloramfenikol, dan fenitoin. Metotreksat tidak menembus sawar darah serebrospinal dalam jumlah terapeutik ketika diberikan secara oral atau parenteral. Konsentrasi obat CSF yang tinggi dapat dicapai oleh pemberian secara intratekal.

Metabolisme

Metabolisme methotrexate terjadi di hepar dan intraseluler, diubah menjadi bentuk poliglutamat yang dapat dikonversi kembali menjadi metotreksat oleh enzim hidrolase. Methotrexate poliglutamat dalam jumlah kecil akan menetap di dalam jaringan pada waktu lama, dan berbeda di tiap jaringan. Hal Itu menyebabkan drug of action dan retensi obat bervariasi pada tiap sel, jaringan, dan jenis tumor. Metotreksat per oral sebagian dimetabolisme oleh flora usus.

Waktu Paruh

Waktu paruh methotrexate adalah 3-10 jam pada pengobatan psoriasis, rheumatoid arthritis, atau antineoplastik dosis rendah <30 mg/m2. Sedangkan pada pemberian metotreksat dosis tinggi, waktu paruh dapat mencapai 8-15 jam.

Ekskresi

Ekskresi methotrexate terutama melalui ginjal. Pada pemberian intravena, 80-90% dari dosis obat tanpa metabolisme akan diekskresikan dalam waktu 24 jam. Sedangkan ekskresi melalui empedu hanya <10% dari dosis.

Resistensi

Resistensi methotrexate pada pengobatan osteosarkoma disebabkan mekanisme umum resistensi intrinsik, yaitu frekuensi penggunaan yang tinggi menyebabkan penurunan ekspresi Reduced Folate Carrier (RFC) sehingga terjadi gangguan transportasi methotrexate. Sedangkan resistensi pada metastasis paru mungkin karena peningkatan Dihydrofolate Reductase (DHFR) sehingga terjadi perbedaan lesi primer dan metastasis itu sendiri.

 

2. OBAT ANTIINFLAMASI NONSTEROID (MELOXICAM)

 

        

Dosis

Orang Dewasa. Untuk orang dewasa, dosis obat meloxicam yang dibutuhkan akan berbeda takarannya sesuai dengan tahapannya. Pada dosis awal, takaran yang dibutuhkan yaitu 7,5 mg sekali sehari ditambah dengan dosis pemeliharaan yaitu 7,5 mg sekali sehari.

Farmakologi

Meloxicam adalah non-steroid anti-inflamasi (NSAID) yang memiliki anti-inflamasi. analgesik, dan antipiretik. Mekanisme kerja Meloxicam, seperti halnya NSAID lain, mungkin terkait dengan inhibisi prostaglandin sintetase (cyclo-oxygenase).

Farmakodinamik

Meloxicam bekerja dengan menghambat cyclooxygenase (COX),yaitu enzim yang bertanggung jawab menguhah asam arakidonat menjadi prestaglandin H2- (pada langkah pertama dalam sintesis prostaglandin) yang merupakan mediator inflamasi. Meloxicam pada dosis terapeutik yang rendah, selektif menghambat COX-2 dibandingkan COX-1.

Indikasi

Meloxicam digunakan untuk menghilangkan tanda-tanda dan gejala osteourthritis dan theumatoid arthritis. Untuk menghilangkan tanda-tanda dan gejala awal esteoartritis yang disarankan dan pemeliharaan dosis oral Meloxicam adalah 7,5 mg sekali sehari. Beberapa pasien mungkin menerima manfaat tambahan dengan meningkatkan sekali sehari. Untuk menghilangkan tanda-tanda dan gejala rheumatoid arthritis, yang diunjurkan dan pemeliharnan mulai dusis oral Meloxicam adalah 7,5 mg sekuli seluri sampai 15 mg Beberapa pasien mungkin menerima manfaat tambahan dengan meningkatkan dosis sampai 15 mg sekali sehari. Maksimum harian yang direkomendasikan dosis oral adalah 15 mg. Meloxicam dapat dimakan tanpa memperhatikan waktu makan.

Kontraindikasi

Meloxicam tidak baleh diberikan pasien dengan hipersansitivitas terhadap meloxicam. Meloxicam juga tidak boleh diberikan kepada pasien yang mengalami asma, urticaria, atau tipe-reaksi alergi setelah minum aspírin atau NSAID lainnya. Meloxicam juga mérupakan kontraindikasi untuk penanganan nyeri peri-operasi bypass arteri koroner.

Efek Samping

Stomatitis, fotosensibilitas, sindrom steven-johnson, eritema multiform, peningkatan nilai kreatinin dan asam urat dalam darah, dan gangguan fungsi hati

Farmakokinetik

Absorbsi Pemberian meloxicam secara oral dinbsorpsi dengan baik melalui gastrointestinal. biouvabilitas meloxicam mencapai 89%. konsentrasi maksimal dicapui dalam waktu 4-5 jam di dalam darah. interaksi meloxicam dengan makanan yang mengandıng lemak tinggi (75 g lemak) menghasilkan konsentrasi obat puncak yang meningkat sekitar 22, sedangkan tingkat penyerapannya tidak berubah. Waktu untuk konsentrasi maksimum (Tmax) dicapai antara 5 -6 jam. Tidak ada interaksi farmakokinetik terdeteksi antar meloxicam dan antasıd. Berdasarkan hasil ini. Meloxicam tablet dapat diberikan tanpa memperhatikan waktu makan atau antasid.

Distribusi

Rata-rata volume distribusi (Vd) dari Meloxicam adalah sekitar 10 L. Meloxicam sekitar 99.4% terikat pada protein plasma (terutama albumin) dalam rentang dosis terapeutik. Fraksi protein yang mengikat tidak bergantung pada konsentrasi obat. Meloxicam memiliki konsentrusi dalum cairan synovial setelah dosis oral tunggal. berkisar antara 40% hingga 50%

Metabolisme

Meloxicam hampir sepenuhnya dimetabolisme menjadi metabolit aktif di hepar. Metabolit utama, 5'-karboksi Meloxicam (60 dari dosis), dar P-450 dimediasi metabolisme dibentuk oleh oksidusi metabolit perantara 5'-hydroxymethyl Meloxicam yang juga diekskresikan jumlah yang lebih sedikit (9% dari dosis). In vitro studi menunjukkan bahwa sitokrom P-450 2C9 memainkan peran penting dalam jalur metabolisme ini dengan kontribusi kecil CYP JA4 isozyme. Aktivitas peroksidase mungkin bertanggung jawab atas dua metabolit yang lain untuk 16% dan 4% dari dosis masing-masing.

Ekskresi

Meloxicam dieksktesi dalam bentuk metabolit ke dalam air seni dan tinja dalam jumlah yang sama. Hanya sisa-ssa senyawa induknya yang tidak berubah dickskresikan dalam urin (0,2) dan tinja (1,6).

Waktu Paruh

Rata-rata waktu paruh eliminasi berkisar dari 15 jam sampai 20 jam. Penghapusan paruh konstan di tingkat dosis limer menunjukkan metaholisme dalam rentang dosis terapeutik. Clearance plasma meloxicam berkisar 7-9 ml. / menit.

 

3. OBAT KORTIKOSTEROID (PREDNISONE)

             

 

Dosis

Dewasa: 40 mg, 2 kali sehari, selama 5 hari pertama; dilanjutkan dengan 40 mg, sekali sehari, selama 5 hari berikutnya. Dosis dapat diturunkan menjadi 20 mg, selama 11 hari berikutnya hingga peradangan mereda.

Farmakologi

Farmakologi prednison terdiri dari aspek farmakodinamik dan farmakokinetik, bekerja dengan cara menghambat migrasi sel polimorfonuklear (PMN).

Farmakodinamik

Prednisone mengurangi inflamasi dengan cara menginhibisi migrasi sel polimorfonuklear (PMN) dan mengurangi peningkatan permeabilitas kapiler. Prednisone mensupresi sistem imun dengan cara mengurangi aktifitas dan volume sistem limfe.

Prednisone di dalam darah akan berubah menjadi bentuk aktif, dan di dalam inti sel akan mengikatkan diri dan mengaktivasi reseptor-reseptor sitoplasmik nuklear spesifik dengan afinitas yang tinggi, sehingga mengakibatkan ekspresi genetik yang berubah dan menginhibisi produksi sitokin pro-inflamatori.

Bentuk aktif tersebut menghasilkan inhibisi infiltrasi leukosit, mengintervensi fungsi mediator-mediator terhadap respon inflamatori, mensupresi respon imun humoral, serta mengurangi edema dan jaringan parut

Farmakokinetik

Farmakokinetik prednison mayoritas didistribusikan berikatan dengan protein.

Absorpsi

Absorpsi prednison sangat baik setelah konsumsi per oral. Konsentrasi puncak dalam plasma darah tercapai sekitar 1─3 jam pada sediaan immediate release, dan sekitar 6 jam pada sediaan delayed release. Bioavailabilitas obat per oral adalah 92%.

Distribusi

Distribusi prednison dalam ikatan dengan protein sebesar 65%─91%.

Metabolisme

Metabolisme terjadi di hati dengan cara hidroksilasi menjadi metabolit aktif, prednisolon.

Eliminasi

Prednison diekskresikan ke dalam urin.

Waktu Paruh

Waktu paruh biologis setelah konsumsi per oral adalah sekitar 3-4 jam. Pada anak-anak waktu tersebut lebih pendek, yaitu sekitar 1-2 jam.

Resistensi

Dilaporkan terjadinya resistensi terhadap pemberian rutin prednison pada pasien yang menderita Idiopathic Thrombocytopenia Purpura autoimun

 

DAFTAR PUSTAKA

Fauzi, A. 2019. Rheumatoid Arthritis. Jurnal Kedokteran Universitas Lampung. Vol. 3 (1) : 167-175.

Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. 1988. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthiritis and Rheumatism. Vol. 31(3) : 315-24

PERTANYAAN

 

1. Bagaimana farmakodinamik obat methotrexate sehingga dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tanpa menyebabkan kerusakan pada sel normal?
2. Apa yang menyebabkan perbedaan waktu paruh antara orang dewasa dengan anak-anak pada obat prednison?
3. Bagaimana hubungan waktu paruh obat methotrexate dengan absorpsinya jika diberikan dengan dosis rendah dan dosis tinggi?