HEMATOLOGI I "Pembekuan Darah dan Antikuagulansia"

HEMATOLOGI

Hematologi adalah bidang studi kesehatan yang mempelajari tentang darah dan gangguan darah yang terjadi. Beberapa penyakit yang diatasi oleh bidang kedokteran hematologi termasuk anemia, gangguan pembekuan darah, penyakit infeksi, hemofilia dan leukemia.

Dalam hematologi, diketahui gangguan darah biasanya terjadi karena adanya penyakit, efek samping obat-obatan, dan kekurangan nutrisi tertentu dalam asupan makanan sehari-hari. Perawatan yang diperlukan untuk penyakit darah bervariasi, tergantung pada kondisi darah dan tingkat keparahannya, begitu pula dengan perjalanan penyakitnya yang bisa berbeda-beda

  

PROSES PEMBEKUAN DARAH

Proses pembekuan darah normal melewati serangkaian interaksi yang kompleks, yaitu : 

• Trombosit membentuk sumbatan

Trombosit bereaksi ketika pembuluh darah rusak atau ada luka. Mereka menempel pada dinding daerah yang luka dan bersama-sama membentuk sumbatan. Sumbatan dibentuk guna menutup bagian yang rusak, agar menghentikan darah yang keluar. Trombosit juga melepaskan bahan kimia untuk menarik lebih banyak trombosit dan sel-sel lain untuk melanjutkan tahap berikutnya.

• Pembentukan bekuan darah

Faktor-faktor pembekuan memberi sinyal terhadap satu sama lain, untuk melakukan reaksi berantai yang cepat. Reaksi ini dikenal sebagai kaskade koagulasi. Pada tahap akhir kaskade ini, faktor koagulasi yang disebut trombin mengubah fibrinogen menjadi helai-helai fibrin. Fibrin bekerja dengan cara menempel pada trombosit untuk membuat jaring yang memerangkap lebih banyak trombosit dan sel. Gumpalan (bekuan) pun menjadi lebih kuat dan lebih tahan lama.

• Penghentian proses pembekuan darah

Setelah bekuan darah terbentuk dan perdarahan terkendali. Protein-protein lain akan menghentikan faktor pembekuan, agar gumpalan tidak berlanjut lebih jauh dari yang diperlukan.

• Tubuh perlahan-lahan membuang sumbatan

Ketika jaringan kulit yang rusak sembuh, otomatis sumbatan tidak diperlukan lagi. Helai fibrin pun hancur, dan darah mengambil kembali trombosit dan sel-sel dari bekuan darah.

 

ANTIKOAGULANSIA

Antikoagulan, dipakai untuk menghambat pembentukan bekuan darah. Antikoagulan dipakai pada klien yang memiliki gangguan pembuluh arteri dan vena yang membuat mereka birisiko tinggi untuk pembentukan bekuan darah. Obat ini bekerja dengan cara menghambat kerja protein yang terlibat dalam proses pembekuan darah.

Jenis Obat Antikoagulan

Berdasarkan fungsinya dalam menghambat fungsi protein yang berperan dalam proses penggumpalan darah antikoagulan terbagi ke dalam 4  golongan, yaitu :

• Warfarin, yaitu jenis obat antikoagulan coumarin yang bekerja dengan menghambat kerja vitamin K di dalam darah
• Penghambat faktor Xa, yaitu jenis obat antikoagulan yang bekerja dengan menghambat kerja faktor Xa, contoh obatnya yaitu Apixaban
• Penghambat thrombin, yaitu golongan obat antikoagulan yang berfungsi mencegah aktivasi thrombin, contoh obatnya yaitu Dabigatran
• Heparin, yaitu jenis obat antikoagulan yang berperan dalam menghambat thrombin dan faktor Xa

 

WARFARIN

 

 

Dosis

untuk orang dewasa adalah 5–10 mg per hari, diberikan selama 1–2 hari. Dosis perawatan 3–9 mg per hari, yang disesuaikan dengan nilai INR.

Farmakologi

Farmakologi warfarin secara umum bekerja sebagai penghambat faktor koagulasi tergantung vitamin K seperti faktor II, VII, IX, X, dan antikoagulan protein C dan S.

Farmakodinamik

Efek antikoagulan dari warfarin berasal dari inhibisi interkonversi siklik vitamin K di liver. Bentuk vitamin K yang tereduksi dibutuhkan untuk karboksilasi faktor II, VII, IX, dan X sehingga faktor-faktor koagulasi ini menjadi bentuk aktif. Maka, tanpa vitamin K tereduksi, faktor-faktor di atas tidak dapat berfungsi sebagai faktor koagulan. Warfarin mengintervensi konversi vitamin K menjadi bentuk yang tereduksi, sehingga warfarin secara tidak langsung mengurangi jumlah faktor-faktor koagulasi tersebut. Dosis terapeutik warfarin mengurangi jumlah faktor koagulan bentuk aktif tergantung vitamin K yang diproduksi oleh liver mencapai hingga 30%-50%.  

Farmakokinetik

Aspek farmakokinetik warfarin terdiri dari aspek absorpsi, distribusi, metabolism, dan eliminasinya.

Absorpsi

Warfarin diabsorpsi melalui rute oral dan membutuhkan waktu 4 jam untuk mencapai konsentrasi puncak. Warfarin di absorpsi secara cepat dan komplit. Efek antikoagulasi terjadi dalam 24 jam hingga 72 jam setelah administrasi, waktu puncak efek terapeutik terlihat dalam 5-7 hari setelah terapi inisiasi. Namun, hasil INR sudah ditemukan meningkat dalam 36-72 jam setelah terapi inisiasi. Hal ini terjadi pada terapi inisiasi serta perubahan dosis warfarin karena masih bervariasinya waktu paruh faktor koagulasi yang beredar dalam sirkulasi darah. Durasi satu dosis warfarin dapat bertahan hingga 2-5 hari. [3,4,11,12]

Distribusi

Volume distribusi warfarin adalah 0,14 liter/kg. Warfarin tidak didistribusikan ke dalam air susu. Protein binding 99%.

Metabolisme

Warfarin terdiri dari isomer S dan R yang dimetabolisme di liver oleh enzim mikrosomal hepatik (sitokrom P-450) menjadi metabolit inaktif terhidroksilasi dan metabolit tereduksi. Isomer S memiliki potensi efek yang lebih tinggi dari isomer R. Isomer S dimetabolisme oleh enzim CYP2C9 dan isomer R dimetabolisme oleh CYP1A2. Metabolit ini diekskresikan melalui urine, dan dalam jumlah sedikit diekskresikan melalui cairan empedu.

Eliminasi

Ekskresi warfarin paling utama lewat urine oleh filtrasi glomerular dalam bentuk metabolit (92%) dan hanya sedikit yang dieksresikan dalam bentuk tidak diubah. Waktu paruh warfarin efektif berkisar 20-60 jam, dengan rata-rata 40 jam

 

PENGHAMBAT FAKTOR Xa (Apixaban)

Dosis

Dosis yang direkomendasikan adalah 2,5 mg 2 kali sehari per oral. Dosis inisial diberikan dalam 12-24 jam setelah operasi. Apixaban dapat diberikan untuk mencegah stroke dan kejadian tromboemboli sistemik pada pasien dengan atrial fibrilasi nonvalvular.

Farmakologi

Farmakologi apixaban adalah sebagai obat antikoagulan yang poten dan mampu menghambat faktor Xa secara langsung, reversibel, dan selektif. Obat ini tidak memerlukan antithrombin III dalam aktivitas antitrombotiknya.

Apixaban mampu menghambat FXa (aktivator faktor X) bebas dan yang terikat dengan bekuan darah. Obat ini mengurangi pembentukan thrombin dan menghambat berkembangnya thrombus. Apixaban tidak memiliki efek langsung pada agregasi platelet, namun mampu menginhibisi agregasi platelet yang diinduksi thrombin.

Pada model thrombosis pirau arteriovena kelinci, apixaban menginhibisi pembentukan thrombus sesuai dengan dosis yang diberikan.

Farmakodinamik

Apixaban adalah inhibitor faktor Xa yang bersifat selektif dan bekerja reversibel dengan inhibisi direk. Apixaban menginhibisi faktor Xa, baik dalam bentuk bebas maupun yang sudah terikat. Obat ini juga mampu menginhibisi prothrombinase. Semua hal ini akan menghambat konversi prothrombin menjadi thrombin, sehingga menghambat terbentuknya thrombus.

Apixaban yang bekerja sebagai inhibitor dari faktor Xa, akan memperpanjang parameter pembekuan darah yang dinilai dari prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), dan activated partial thromboplastin time (aPTT). Obat ini banyak digunakan dalam berbagai kelainan tromboemboli, termasuk untuk mengurangi risiko stroke pada atrial fibrilasi nonvalvular, thromboprofilaksis setelah replacement surgery panggul atau lutut, serta pengobatan dan pencegahan rekurensi deep vein thrombosis (DVT) dan emboli paru.

Farmakokinetik

Bioavailabilitas absolut oral dari apixaban sekitar 50%. Makanan tidak mempengaruhi bioavailabilitas secara signifikan. Obat ini diabsorpsi dengan cepat, dengan konsentrasi maksimum ditemukan 3-4 jam setelah administrasi per oral.

Absorpsi

Apixaban cepat diabsorpsi per oral dengan konsentrasi plasma maksimal dicapai dalam 3-4 jam setelah pemberian. Waktu paruh apixaban adalah 12 jam.

Apixaban diabsorpsi di sepanjang traktus gastrointestinal. Absorpsi apixaban terbanyak didapat di usus kecil dan proses absorpsi akan menurun secara drastis seiring zat melalui traktus gastrointestinal.

Apabila dosis apixaban yang diberikan mencapai 10 mg per oral, bioavailabilitas dapat mencapai 50%. Bioavailabilitas tidak dipengaruhi oleh asupan makanan.

Metabolisme

Apixaban sebagian besar dimetabolisme oleh sitokrom p450 CYP3A4 dan sebagian kecil oleh CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, dan 2J2.Tahapan metabolisme apixaban yaitu melalui 0-demethylasi, hidroksilasi, dan pembentukan sulfat dari hydroxylated 0-dimethyl apixaban. 92-94% terikat dengan protein plasma dalam bentuk yang tidak terurai (unchanged drug-related component).

Distribusi

Apixaban memiliki volume distribusi mencapai 21 liter, terbanyak pada cairan ekstraselular. Pada sirkulasi, apixaban dipresentasikan dalam bentuk zat obat yang tidak terurai (unchanged drug). Tidak ditemukan adanya metabolit aktif dari apixaban yang terdistribusi di sirkulasi. Ikatan protein plasma mencapai 87-93%.

Eliminasi

Eliminasi apixaban terjadi melalui berbagai jalus, termasuk metabolisme, ekskresi biliar, dan ekskresi intestinal langsung. 27% dari total klirens apixaban terjadi melalui ekskresi renal.

 

PENGHAMBAT THROMBIN (Dabigatran)

            

Dosis
Dewasa: Dosis awal adalah 110 mg yang diberikan 1-4 jam setelah operasi. Dilanjutkan dengan 220 mg, satu kali sehari selama 10 hari (setelah operasi lutut), atau 28-35 hari (setelah operasi panggul).

Farmakologi

Dabigatran secara farmakologi merupakan obat golongan antikoagulan yang secara langsung dapat menghambat thrombin dan bekuan darah (blood clotting).

Farmakodinamik

Dabigatran adalah inhibitor trombin langsung yang reversibel, kuat, dan kompetitif. Tidak seperti heparin, yang hanya dapat mengikat trombin bebas, dabigatran mampu mengikat dan menghambat trombin bebas dan bekuan darah.

Efek Antikoagulasi dan Fibrinolitik Dabigatran

Kerja heparin untuk menginhibisi trombin memerlukan kofaktor berupa antitrombin. Heparin hanya memiliki efek yang sedikit pada trombin yang sudah berikatan dengan fibrin dan hanya menunjukkan efek inhibisi pada trombin bebas.

Hal ini berbeda dengan inhibitor trombin langsung seperti dabigatran yang dapat menginhibisi trombin bebas dan terikat fibrin, serta trombosit terikat. Dabigatran juga memiliki efek fibrinolitik sehingga dapat menghancurkan bekuan darah yang sudah terbentuk. Dabigatran juga berperan mengurangi efek agregasi platelet dari thrombin.

Mekanisme Kerja sebagai Inhibitor Thrombin Direk

Dabigatran adalah penghambat langsung aktivitas trombin (faktor II dari sistem koagulasi manusia). Dabigatran adalah penghambat peptidomimetik trombin. Ini meniru bagian dari struktur molekul fibrinogen, terutama di zona di mana trombin dan fibrinogen berinteraksi dan memungkinkan konversi ke fibrin.

Dabigatran memiliki nukleus benzylimidazolic, yang terikat pada cabang dari amidinofenylalanine sebagai arginin palsu. Molekul dabigatran juga memiliki residu karboksilat yang meningkatkan kapasitas hidrofilik obat.

Dabigatran menginhibisi peran kunci trombin dalam hemostasis manusia. Dabigatran dapat menonaktifkan trombin bahkan ketika trombin terikat fibrin. Hal ini akan mengurangi inhibisi fibrinolisis yang dimediasi trombin. Dengan demikian, aktivitas fibrinolitik akan meningkatkan sehingga obat ini juga bekerja dalam menghancurkan bekuan darah yang terbentuk.

Farmakokinetik

Dabigatran diberikan dalam bentuk prodrugyaitu dabigatran etexilate, yang akan dengan cepat diabsorpsi di traktus gastrointestinal dan berubah menjadi dabigatran.

Absorpsi

Mengalami absorpsi segera setelah dikonsumsi secara oral dengan bioavailabilitas 3-7%. Konsentrasi plasma puncak terjadi dalam 2 jam setelah konsumsi, namun akan lebih lama jika bersamaan dengan asupan makanan.

Distribusi

Setelah puncak plasma tercapai, level turun secara bifasik yang konsisten dengan fase distribusi cepat dan menghasilkan penurunan lebih dari 70% dalam 4 hingga 6 jam konsumsi. Sekitar 35% dabigatran terikat dengan protein plasma dan memiliki volume distribusi 50 hingga 70 L.

Metabolisme

Sebanyak 20% dari konsentrasi dimetabolisme di liver via konjugasi menjadi four acyl glucuronide. 

Eliminasi

Diekskresikan 80% melalui urine dalam waktu 12-17 jam.

 

HEPARIN

Dosis

Dewasa: Dosis awal adalah 75–80 U/kgBB atau 5.000 U (10.000 U pada penderita emboli paru). Dosis lanjutan dengan infus 18 U/kgBB atau 1.000–2.000 U per jam. Lansia: Dosis yang lebih rendah dari dosis dewasa mungkin diperlukan.

Farmakologi

Farmakologi heparin terdiri dari farmakodinamiknya sebagai antikoagulan yang menghambat thrombin serta faktor Xa dan IIa, farmakokinetiknya, serta resistensi terhadap heparin.

Farmakodinamik

Sebagai antikoagulan alami yang diproduksi sel basofil dan sel mast, heparin bekerja dengan meningkatkan efek serine protease inhibitor (serpin) antitrombin (AT) yang merupakan kofaktor utama heparin dalam menginhibisi trombin dan protease koagulasi lain, terutama faktor Xa dan IIa. Heparin berikatan dengan inhibitor enzim AT melalui sekuens pentasakarida sulfat yang berafinitas tinggi dan terdapat dalam polimer heparin. Selain itu, heparin harus berikatan dengan enzim koagulasi dan antitrombin untuk menghambat trombin. Kompleks antara trombin, antitrombin, dan heparin akan menyebabkan inaktivasi enzim prokoagulan sehingga menghambat pembentukan trombin. Saat protease terinaktivasi, heparin yang berikatan dengan antitrombin akan dilepaskan sehingga dapat berikatan lagi dengan serpin bebas lainnya. Heparin tidak memiliki efek fibrinolitik sehingga tidak dapat menghancurkan klot yang sudah terbentuk.

Efek Antiinflamasi

Selain memiliki efek antikoagulan, heparin juga memiliki efek antiinflamasi dengan menghambat mediator inflamasi dan menghambat adhesi seluler. Efek antiinflamasi heparin sudah lama dinilai secara preklinis dan mulai digunakan pada banyak situasi klinis. Pada studi terkontrol terbaru, heparin terbukti bermanfaat pada manajemen asma, penyakit paru obstruktif kronis (PPOK), dan rinitis alergi. Hal penting lain yang ditemukan pada uji klinis ini adalah tidak terjadi perdarahan signifikan saat pemberian lokal maupun sistemik. Namun demikian, efek antikoagulan heparin memang tidak diperlukan pada penyakit inflamasi tersebut. Oleh karena itu, saat ini sedang dikembangkan heparin yang hanya memiliki efek antiinflamasi tanpa efek antikoagulan, sehingga dapat digunakan luas pada tata laksana penyakit inflamasi yang berespon positif terhadap pemberian heparin.

Efek Heparin pada Kanker

Sebuah studi menunjukkan pemberian heparin pada pasien kanker terbukti meningkatkan lama kelangsungan hidup dan sebuah meta analisis juga menunjukkan bahwa terapi heparin pada pasien kanker memberikan dampak positif. Sebuah studi pada hewan melaporkan bahwa heparin dapat menurunkan tingkat metastasis sel kanker dengan menghambat deposit fibrin di sekitar sel tumor yang berfungsi untuk melindungi sel tumor dari serangan sistem imun. Beberapa studi juga menunjukkan bahwa fraksi heparin juga dapat menghambat metastasis melalui inhibisi aktivitas heparanase, inhibisi fungsi selektin, dan inhibisi jalur tissue factor yang dapat memicu angiogenesis dan metastasis.

Manfaat Lain Heparin

Beberapa studi menunjukkan bahwa heparin dapat mengurangi insidensi persalinan lama. Selain itu, heparin juga dapat bermanfaat pada PPOK sebagai agen mukolitik. Namun kedua manfaat heparin ini masih dalam studi klinis tahap awal sehingga perlu diuji lebih lanjut.

Farmakokinetik

Heparin dapat diberikan melalui infus intravena atau injeksi subkutan. Saat memasuki aliran darah, heparin berikatan dengan beragam protein plasma, seperti glikoprotein kaya histidin, platelet faktor 4, vitronektin, dan faktor von Willebrand. Bioavalaibilitas heparin kemudian akan turun dan menghasilkan efek antikoagulan. Ekskresi heparin dilakukan melalui dua mekanisme. Pertama, eliminasi cepat dilakukan oleh sel endotel dan makrofag melalui internalisasi yang dimediasi oleh reseptor. Mekanisme kedua bersifat lebih lambat, yakni ekskresi oleh ginjal. Oleh karena itu, efek antikoagulasi yang dihasilkan heparin tidak berhubungan linier dengan dosis pada rentang terapeutik. Waktu paruh heparin meningkat dari 30 menit pada pemberian heparin bolus intravena 25U/kg menjadi 150 menit pada pemberian dosis 400 U/kg.

Resistensi Obat 

Resistensi heparin diduga disebabkan oleh defisiensi antitrombin karena mekanisme kerja yang melalui jalur antitrombin. Defisiensi antitrombin (AT) dapat bersifat kongenital maupun didapat. Defisiensi antitrombin yang didapat dapat disebabkan oleh penyakit hati, malnutrisi, sindrom nefrotik, dan terapi heparin. Sayangnya, suplementasi AT gagal menolong untuk mencapai tingkat Activated Clotting Time (ACT) yang diinginkan. Penggunaan heparin sebelum operasi diduga menjadi penyebab rendahnya kadar antitrombin karena proses pembersihan oleh sistem retikuloendotelial. Namun, penelitian menunjukkan penurunan kadar AT pada kelompok yang diberikan heparin sebelum operasi tidaklah signifikan secara klinis. Selain defisiensi antitrombin, terdapat beberapa mekanisme lain yang diduga dapat menyebabkan resistensi heparin. Selain itu, peningkatan ikatan heparin dengan molekul biologi dan platelet akan menurunkan bioavailabilitasnya. Peningkatkan dosis heparin digunakan untuk menangani resistensi heparin. Efek rebound dapat terjadi saat dosis heparin ditingkatkan sehingga kebutuhan dosis heparin selanjutnya menjadi meningkat. Pilihan lainnya adalah dengan memberikan suplementasi AT melalui pemberian Fresh Frozen Plasma (FFP), akan tetapi belum banyak studi yang membuktikan FFP sebagai terapi yang efektif untuk masalah resistensi heparin. Pemberian konsentrat AT dapat menjadi pilihan untuk memberikan suplementasi AT. Meskipun penggunaannya masih off-label, konsentrat AT terbukti efektif meningkatkan respon terhadap heparin.

 

DAFTAR PUSTAKA

Firani, N. K. 2018. Mengenali Sel-Sel Darah dan Kelainan Darah. Malang : UB Press.

Kee, J. L. dan E. R. Hayes. 1996. Farmakologi : Pendekatan Proses Keperawatan.Jakarta : EGC. 

 

PERTANYAAN

1. Setiap obat memiliki waktu paruh yang berbeda-beda, ada yang panjang dan ada yang pendek, bagaimana pengaruhnya terhadap efek obat antikuagulansia itu sendiri?

2. Penggunaan obat Warfarin ternyata menyebabkan keguguran bagi wanita hamil, bagaimana distribusi obat dan zat aktifnya sehingga bisa menyebabkan hal ini?